dawka toksyczna
Dawka toksyczna — Dawka toksyczna (DT, łac. dosis toxica) – ilość substancji chemicznej wywołująca efekt toksyczny po wniknięciu do organizmu, skutkujący zatruciem bądź zaburzeniami czynnościowymi. Dawka toksyczna wyrażana jest w jednostkach wagowych na masę ciała.
Toksyczność
Toksyczność definiuje się jako zdolność substancji chemicznej do wywołania uszkodzeń w organizmie żywym, skutkujących zatruciem bądź zaburzeniami czynności komórek, narządów bądź całego organizmu. Efekt toksyczny jest skutkiem reakcji chemicznych bądź fizykochemicznych zachodzących pomiędzy substancją chemiczną a układem biologicznym.
Zatrucia mogą mieć charakter ostry wskutek silnego oddziaływania substancji chemicznej w krótkim okresie czasu (od kilku minut do kilku dni) bądź przewlekły (chroniczny) wskutek długotrwałego gromadzenia się toksycznej substancji w organizmie.
Substancje i mieszaniny toksyczne
Substancje i mieszaniny toksyczne są substancjami niebezpiecznymi i mogą „w przypadku połknięcia, wchłonięcia drogą oddechową lub przez skórę w małych ilościach spowodować zgon albo ostre lub przewlekłe niekorzystne skutki dla zdrowia człowieka”.
Czynnikami wpływającymi na toksyczność substancji chemicznej są:
– właściwości fizykochemiczne (zewnątrzustrojowe) tej substancji:
- rozpuszczalność w wodzie i tłuszczach – wnikanie przez błonę komórkową do wnętrza organizmu;
- temperatura wrzenia i parowania – niska temperatura wrzenia oraz duża prężność par przyspiesza pojawienie się efektu toksycznego w organizmie;
- wielkość cząsteczek – mniejsze cząstki wywołują silniejszy efekt toksyczny poprzez ich szybsze wchłanianie do krwi w pęcherzykach płucnych;
- budowa chemiczna – obecność wiązań nienasyconych, długość łańcucha i stopień jego rozgałęzienia, izomeria strukturalna cząsteczki (silniejsza toksyczność związków o ugrupowaniu para i izomerów lewoskrętnych), obecność podstawników zwiększających toksyczność (grupy aminowej -NH₂, grupy nitrowej – NO₂, grupy nitrozowej – NO i cyjanowej – CN).
– czynniki biologiczne (wewnątrzustrojowe) uwarunkowane właściwościami organizmu żywego – budową i funkcjonowaniem komórek i narządów, zdolnością wchłaniania substancji toksycznej i jej aktywnością biologiczną:
- wiek i rozwój osobniczy – największy efekt toksyczny substancje szkodliwe wywołują u dzieci i osób starszych;
- płeć – kobiety są bardziej narażone na toksyczne działanie pestycydów i leków psychotropowych i w porównaniu z mężczyznami;
- czynniki genetyczne – np. genetycznie uwarunkowane choroby metaboliczne skutkujące odkładaniem się szkodliwych substancji w organizmie;
- czynniki środowiskowe – ciśnienie atmosferyczne, światło, temperatura, promieniowanie jonizujące.
Dawka a toksyczność substancji chemicznej
Paracelsus, szwajcarski lekarz i przyrodnik, zwany ojcem medycyny nowożytnej wnioskował, że „ tylko dawka czyni, że dana substancja nie jest trucizną” (łac. Dosis facit venemum). Toksyczność danej substancji chemicznej, oprócz dawki i właściwości fizykochemicznych oraz właściwości biologicznych organizmu, zależna jest także od drogi wchłaniania tej substancji, czasu i sposobu jej podawania, stopnia jej szkodliwości, czasu potrzebnego do wywołania efektu toksycznego oraz gatunku.
W zależności od dawki danej substancji chemicznej i wywoływanego przez nią efektu wyróżnia się:
- dawkę progową (minimalną) (dosis minima) – najmniejszą dawkę substancji wywołującą możliwe do zaobserwowania działanie;
- dawkę leczniczą (dosis therapeutica) – wykazującą działanie farmakoterapeutyczne bez zakłócania procesów fizjologicznych;
- dawkę maksymalną (dosis maxima) – największą dawkę stosowaną w celach leczniczych;
- dawkę toksyczną (dosis toxica) – dawkę wykazującą działanie toksyczne po wniknięciu do organizmu; w toksykologii wykorzystuje się pojęcie medialnej dawki toksycznej (TD₅₀) oznaczające dawkę wywołującą efekt toksyczny u 50% organizmów, którym podano dawkę badanej substancji toksycznej;
- dawkę śmiertelną (dosis letalis) – dawkę powodującą śmierć po jednorazowym podaniu; w toksykologii używa się pojęcia medialnej dawki śmiertelnej (LD₅₀) oznaczającą dawkę wywołującą śmierć 50% organizmów, którym podano dawkę badanej substancji toksycznej, wykorzystywana przy podziale substancji w zależności od efektu toksycznego; np. arszenik (LD₅₀=20 mg/kg), cyjanowodór (LD₅₀=1,5 mg/kg), sól kuchenna (LD₅₀=3000 mg/kg).
Dawka toksyczna definiowana jest jako ilość substancji wywołująca efekt toksyczny skutkujący zatruciem bądź zaburzeniami procesów fizjologicznych. Wartość dawki toksycznej substancji chemicznej jest jednak w praktyce trudna do określenia. Wiele problemów sprawia także wyznaczenie granicy pomiędzy dawką leczniczą a dawką toksyczną; do oceny bezpieczeństwa substancji leczniczych wykorzystuje się w tym przypadku tzw. wskaźnik terapeutyczny.
Wskaźnik (indeks) terapeutyczny (TI)
Wskaźnik terapeutyczny służy do oceny bezpieczeństwa leków, przy czym nie uwzględnia skutków interakcji z innymi lekami oraz efektów synergistycznych. Definiowany jest jako stosunek dawki leku wywołującej efekt toksyczny do dawki leku wywołującej efekt leczniczy:
TI = TD₅₀/ED₅₀,
gdzie:
- TD₅₀ – dawka leku wykazująca działanie toksyczne u 50% badanych organizmów
- ED₅₀ – efektywna dawka leku, przy której osiąga się 50% oczekiwanego efektu leczniczego bądź 50% badanych organizmów wykazuje oczekiwany efekt leczniczy.
Substancje lecznicze najbezpieczniejsze dla organizmu wykazują dużą rozpiętość pomiędzy wartością dawki toksycznej a wartością dawki leczniczej (cechują się wysokim wskaźnikiem terapeutycznym). Do leków bezpiecznych (o wysokim wskaźniku terapeutycznym) zalicza się m.in. remifentanyl (TI – 33000/1); lekami o niskim wskaźniku terapeutycznym są cytostatyki, digoksyna i glikozydy nasercowe (TI=2/1).
