mutacja
Mutacja – losowa i bezkierunkowa zmiana struktury lub ilości materiału genetycznego organizmu (genów, chromosomów) zachodząca samorzutnie w wyniku błędów w replikacji DNA, modyfikacji chemicznych zasad azotowych współtworzących nici DNA (np. deaminacji cytozyny) bądź zakłócenia prawidłowego przebiegu mejotycznej lub mitotycznej segregacji chromosomów (mutacje spontaniczne).
Mutacje mogą być również skutkiem oddziaływania mutagenów, czyli niekorzystnych czynników fizycznych (np. promieniowania jonizującego, światła ultrafioletowego, wysokiej temperatury), chemicznych (np. czynników alkilujących, czynników deaminujących, analogów zasad azotowych) i biologicznych (np. retrowirusów, transpozonów, mutacje indukowane).
Mutacje zachodzące w komórkach rozrodczych są przekazywane potomstwu; mutacje w komórkach somatycznych nie podlegają dziedziczeniu. Wyróżnia się trzy rodzaje mutacji – mutacje genowe zachodzące w obrębie pojedynczego genu polegające na zmianie sekwencji nukleotydowej (substytucje – tranzycje, transwersje; delecje; insercje), mutacje chromosomowe (tzw. aberracje chromosomowe) polegające na zmianie struktury chromosomów, czyli ułożenia genów w chromosomie (delecje; duplikacje; inwersje; translokacje) oraz mutacje genomowe polegające na zmianie liczby chromosomów (euploidalność, aneuploidalność). Mutacje wywierają przeważnie niekorzystny wpływ na fenotyp organizmu; stanowią przyczynę licznych zaburzeń i chorób genetycznych (np. anemii sierpowatokrwinkowej, mukowiscydozy, przewlekłej białaczki szpikowej, zespołu Downa).
Proces powstawania mutacji (mutageneza)
Mutacja (łac. mutatio – zmiana) stanowi losową i bezkierunkową zmianę strukturalną lub ilościową materiału genetycznego organizmu żywego zachodzącą w procesie mutagenezy na poziomie genów (mutacje genowe), chromosomów (mutacje chromosomowe) bądź całego genomu (mutacje genomowe). Mutacje występujące w komórkach linii płciowej – gametach (komórkach jajowych i plemnikach) są przekazywane potomstwu (mutacje dziedziczne) zaś mutacje w pozostałych komórkach ciała nie podlegają dziedziczeniu (mutacje somatyczne).
Mutacje, w zależności od mechanizmu powstawania zmian w materiale genetycznym, dzieli się na dwa główne rodzaje:
- mutacje spontaniczne (samorzutne) – mutacje zachodzące samorzutnie w wyniku błędów w replikacji DNA, modyfikacji chemicznych w cząsteczkach zasad azotowych współtworzących nici DNA (np. deaminacji cytozyny prowadzącej do powstania innej zasady azotowej – uracylu) bądź zakłócenia prawidłowego przebiegu mejotycznej lub mitotycznej segregacji chromosomów (tzw. nondysjunkcji); mutacje spontaniczne są bardzo rzadkie, z reguły występują ze średnią częstością wynoszącą 10⁻⁹ na jedną parę nukleotydów w pojedynczym cyklu replikacyjnym;
- mutacje indukowane – mutacje powstające w wyniku oddziaływania czynników mutagennych (tzw. mutagenów) mających istotny wpływ na zwiększenie częstości występowania niekorzystnych zmian w obrębie genomu. Do czynników mutagennych zaliczane są:
– czynniki fizyczne, np. promieniowanie jonizujące (promienie X, promienie γ) powodujące uszkodzenie cząsteczki DNA; światło ultrafioletowe stymulujące powstawanie wiązań pomiędzy tymidynami w łańcuchu polinukleotydowym (dimerów tymidynowych), co utrudnia odczyt informacji genetycznej zawartej w DNA; wysoka temperatura powodująca odłączenie puryny od pozostałych składników nukleotydu (tzw. depurynację) prowadzące do jego degradacji;
– czynniki chemiczne, np. analogi zasad azotowych zaburzające replikację DNA (np. 5-bromouracyl, 2-aminopuryna); czynniki alkilujące dodające grupy alkilowe lub arylowe do nukleotydów w łańcuchu DNA (np. metanosulfonian etylu) i czynniki deaminujące odłączające grupy aminowe od zasad azotowych (np. kwas azotowy (III), HNO₂), prowadzące do mutacji genowych (substytucji) i zahamowanie replikacji DNA; czynniki interkalujące (barwniki akrydynowe, np. bromek etydyny) niszczące strukturę cząsteczki DNA, czego skutkiem są mutacje genowe (np. delecje, insercje) i zaburzenia w przebiegu replikacji.
– czynniki biologiczne, np. transpozony (tzw. ruchome elementy genetyczne), wirusy (retrowirusy, wirus opryszczki) powodujące usuwanie (delecję) bądź wstawianie dodatkowych sekwencji nukleotydowych (insercję) w obrębie nici DNA, czyli mutacje przesunięcia ramki odczytu zaburzające translację białek.
Mutacje wywierają bardzo zróżnicowany wpływ na fenotyp organizmów żywych; większość tych zmian materiału genetycznego stanowią mutacje obojętne dla organizmu (tzw. mutacje neutralne) bądź mutacje niekorzystne prowadzące do zaburzeń lub chorób warunkowanych genetycznie, ograniczających prawidłowe funkcjonowanie organizmu (np. mukowiscydozy, zespołu Downa) lub powodujące śmierć organizmu we wczesnych fazach rozwojowych (tzw. mutacje letalne). Mutacje korzystne są bardzo rzadkie; jednym z nielicznych przypadków jest mutacja powodująca anemię sierpowatokrwinkową, która u osobników heterozygotycznych (posiadających jeden allel zmutowanego genu) warunkuje wyższą odporność na malarię.
Mutacje genowe
Mutacje genowe są zmianami struktury materiału genetycznego organizmu zachodzącymi na poziomie pojedynczego genu prowadzącymi do powstania nowych alleli (wersji) tego genu. Polegają one na zmianie położenia zasad azotowych w łańcuchu polinukleotydowym DNA (czyli sekwencji nukleotydowej) obejmującej przeważnie jedną lub kilka par nukleotydów. Mutacje genowe powstają spontanicznie w wyniku błędów w procesie replikacji DNA bądź są skutkiem szkodliwego oddziaływania mutagenów fizycznych, chemicznych lub biologicznych (np. promieni rentgenowskich, czynników alkilujących, czynników interkalujących, wirusów). Mutacje te mają zwykle charakter recesywny; ich efekt fenotypowy ujawnia się u osobników homozygotycznych posiadających dwa allele zmutowanego genu (np. mukowiscydoza).
Mutacje zachodzące w obrębie pojedynczego genu obejmują:
- substytucje (mutacje punktowe) – mutacje polegające na zastąpieniu pojedynczego nukleotydu innym nukleotydem, a ściślej zamianie wchodzącej w jego skład zasady pirymidynowej na inną pirymidynę lub zasady purynowej na inną purynę (tranzycja) bądź zamianie pirymidyny na purynę lub puryny na pirymidynę (transwersja);
- insercje – mutacje polegające na wstawieniu do łańcucha polinukleotydowego DNA jednej lub kilku par nukleotydów;
- delecje – mutacje polegające na usunięciu z łańcucha polinukleotydowego DNA jednej lub kilku par nukleotydów.
Efekty fenotypowe substytucji
Substytucje (mutacje punktowe) zachodzące w regionach kodujących białka nie wpływają na sekwencję aminokwasową białka, jeśli kodon (tryplet nukleotydów) powstały po zamianie nukleotydu koduje ten sam aminokwas (tzw. mutacja cicha). Niektóre substytucje mogą jednak zmienić właściwości białka, jeżeli zmiana pojedynczego nukleotydu spowoduje powstanie kodonu kodującego inny aminokwas (tzw. mutacja zmiany sensu). Mutacje te mogą także przyczynić się do utworzenia krótszego i niefunkcjonalnego białka, jeśli zamiana nukleotydu przekształci kodon determinujący dany aminokwas w kodon stop powodujący przerwanie translacji (tzw. mutacja nonsensowna). Przykład mutacji zmiany sensu stanowi anemia sierpowatokrwinkowa spowodowana zmianą kodonu kodującego kwas glutaminowy (GAA) w kodon kodujący walinę (GUA). Wynikiem mutacji jest powstanie nieprawidłowego łańcucha β w hemoglobinie i zmiana jej właściwości, czego skutkiem jest sierpowaty kształt krwinek czerwonych (erytrocytów) i ich zwiększona skłonność do rozpadu (tzw. hemolizy).
Efekty fenotypowe insercji i delecji
Insercje i delecje zachodzące w sekwencjach kodujących białka prowadzą do tzw. mutacji przesunięcia ramki odczytu informacji genetycznej, czyli zmiany sposobu odczytywania kodonów trypletów nukleotydowych (kodonów) w trakcie translacji, jeżeli w obrębie danego genu dochodzi do wstawienia bądź usunięcia nukleotydów w liczbie niepodzielnej przez trzy. W wyniku przesunięcia ramki odczytu wszystkie nukleotydy położone poniżej miejsca insercji lub delecji utworzą kodony determinujące całkowicie odmienną sekwencję aminokwasową, co z reguły prowadzi do rozległych zmian sensu oraz powstania niefunkcjonalnego produktu białkowego. Przykładem mutacji polegającej na usunięciu kilku nukleotydów z nici DNA jest mukowiscydoza spowodowana delecją trzech nukleotydów, czego skutkiem jest usunięcie fenyloalaniny z sekwencji aminokwasowej i powstanie niefunkcjonalnego białka tworzącego kanał chlorkowy w błonie komórkowej, czyli błonowego regulatora przewodnictwa (CFTR). Konsekwencją mutacji są zaburzenia funkcjonowania gruczołów śluzowych, które produkują nadmiernie lepki śluz gromadzący się w drogach oddechowych lub układzie pokarmowym.
Mutacje strukturalne chromosomów (aberracje chromosomowe)
Mutacje chromosomowe (aberracje chromosomowe) są zmianami materiału genetycznego organizmu zachodzącymi na poziomie chromosomów. Polegają one na zmianie struktury wewnętrznej pojedynczego chromosomu, czyli sposobu ułożenia genów, spowodowanej pęknięciem chromosomu i ponownym połączeniem się powstałych fragmentów w nowej konfiguracji w obrębie tego samego chromosomu (tzw. mutacje wewnątrzchromosomowe) bądź przeniesienia fragmentu danego chromosomu na inny chromosom niehomologiczny (tzw. mutacje międzychromosomowe). Aberracje chromosomowe powstają samorzutnie wskutek zaburzenia przebiegu segregacji chromosomów podczas podziałów mejotycznych lub mitotycznych (np. niesymetrycznego crossing-over) bądź pod wpływem oddziaływania mutagenów (np. promieniowania jonizującego, ultrafioletu, substancji chemicznych).
Aberracje strukturalne chromosomów obejmują:
- delecje – mutacje polegające na utracie fragmentu pojedynczego chromosomu wraz ze znajdującym się w usuniętym fragmencie zestawem genów;
- duplikacje – mutacje polegające na podwojeniu określonego fragmentu chromosomu wraz z zawartym w nim zestawem genów;
- inwersje – mutacje powstające w wyniku dwóch pęknięć w obrębie pojedynczego chromosomu, odwróceniu powstałego fragmentu chromosomu o 180° i ponownym przyłączeniu jego wolnych końców w kierunku odwrotnym niż kierunek wyjściowy;
- translokacje – mutacje polegające na przeniesieniu fragmentu jednego chromosomu na inny chromosom niehomologiczny bądź fuzji (połączeniu) dwóch chromosomów; w przypadku obustronnej wymiany fragmentów pomiędzy chromosomami mutacja ta określana jest mianem translokacji wzajemnej.
Efekty fenotypowe aberracji chromosomowych
Mutacje strukturalne chromosomów wpływają na fenotyp organizmów żywych w znacznie większym stopniu niż mutacje zachodzące w obrębie pojedynczych genów (np. substytucje). Utrata dużej ilości materiału genetycznego w wyniku delecji fragmentu chromosomu często przyczynia się do śmierci organizmu na wczesnym etapie rozwoju (mutacje letalne) bądź wystąpienia zaburzeń i chorób genetycznych. Zmiana kolejności ułożenia genów w obrębie chromosomu zachodząca w wyniku inwersji lub translokacji może również prowadzić do zmiany ich ekspresji pod wpływem oddziaływania rejonów regulatorowych innych genów. Przykładem aberracji chromosomowej polegającej na utracie fragmentu chromosomu jest zespół kociego krzyku spowodowany delecją krótkiego ramienia chromosomu 5, objawiający się licznymi wadami wrodzonymi i upośledzeniem umysłowym. Translokacje chromosomowe przyczyniają się do rozwoju niektórych chorób nowotworowych, np. przewlekłej białaczki szpikowej spowodowanej wzajemną wymianą fragmentów między chromosomem 9 i 22.
Mutacje genomowe
Mutacje liczbowe chromosomów (mutacje genomowe) są zmianami materiału genetycznego zawartego w pojedynczym zestawie chromosomów organizmu, czyli genomie. Polegają one na zmianie liczby chromosomów w obrębie poszczególnych tkanek lub całego organizmu bądź zwiększeniu liczby kompletnych genomów. Mutacje te wynikają głównie z zaburzenia przebiegu mejotycznej lub mitotycznej segregacji chromosomów (tzw. nondysjunkcji) bądź zapłodnienia gamety prawidłowej (np. haploidalnej komórki jajowej) przez gametę mającą zwielokrotniony zestaw chromosomów (np. diploidalny plemnik). Zmiana liczby kompletnych genomów u roślin często zachodzi spontanicznie i prowadzi do powstania nowych gatunków.
Mutacje liczbowe chromosomów obejmują:
- aneuploidie (aneuploidalność) – mutacje polegające na zmianie liczby pojedynczych chromosomów w obrębie poszczególnych tkanek lub całego organizmu; wyróżnia się nullisomie (brak pary chromosomów), monosomie (brak jednego chromosomu), trisomie (obecność dodatkowego chromosomu) oraz tetrasomie (obecność dwóch dodatkowych chromosomów);
- euploidie (euploidalność) – mutacje polegające na zwiększeniu liczby kompletnych zestawów chromosomów (genomów); w obrębie euploidii wyróżnia się triploidię (obecność potrójnego zestawu chromosomów), tetraploidię (obecność poczwórnego zestawu chromosomów), heksaploidię (obecność sześciu zestawów chromosomów), bądź oktaploidię (obecność ośmiu zestawów chromosomów).
Efekty fenotypowe mutacji genomowych
Aneuploidia, czyli mutacja polegająca na zmianie liczby chromosomów, u roślin z reguły nie wywołuje ujemnych skutków fenotypowych; u zwierząt i człowieka natomiast jest anomalią uniemożliwiającą przeżycie organizmu (nullisomie, monosomie, tetrasomie) bądź wiążącą się z zaburzeniami i chorobami genetycznymi ograniczającymi jego prawidłowe funkcjonowanie (np. zespół Turnera spowodowany monosomią chromosomu X; zespół Downa spowodowany trisomią chromosomu 21). Euploidia, czyli zwielokrotnienie liczby kompletnych zestawów chromosomów, występuje powszechnie u wielu gatunków roślin, np. bananowca (triploidia), pszenicy (heksaploidia) lub truskawki (oktaploidia). U zwierząt jest zjawiskiem stosunkowo rzadkim, występującym u nielicznych bezkręgowców (np. płazińce, dżdżownice, chrząszcze, ćmy) i kręgowców (np. ryby, salamandry). Euploidia u człowieka i większości zwierząt jest mutacją letalną powodującą śmierć organizmu na wczesnym etapie rozwoju zarodkowego.
